Síndrome de Down: Guía de manejo

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Enero de 2006)

La primera referencia escrita en el periodo científico sobre este síndrome data de 1846, fecha en que Seguin, hace la primera referencia escrita sobre un grupo de individuos fácilmente identificables por sus rasgos faciales y aquejados de retraso mental. En 1866 un médico inglés, John Langdom H. Down utiliza por primera vez el término de "retraso mongólico", y desde entonces se utiliza el apellido del autor para referirse a este síndrome. Dado que los trastornos enzimáticos derivados de la existencia de un cromosoma 21 supernumerario son bien conocidos en la actualidad y las patologías de estas derivadas también, se han desarrollado diversas guías de manejo que pretenden detectar precozmente algunas de las patologías de alta prevalencia en estos pacientes. Presentamos en esta Revisión el Programa de Salud Español de Personas con Síndrome de Down.

Epidemiología

El Síndrome de Down constituye la primera causa de retraso mental y sólo en España de registran 650 nuevos casos al año, resultando afectados 15 de cada 10.000 recién nacidos. Son múltiples las situaciones que se han relacionado con la mayor incidencia de Síndrome de Down, así se han implicado:

• Circunstancias de carácter genético como son:

• Heterocigosis de alfa-1 antitripsina: Esta observación data de 1970 y se debe al famoso genetista Aarskog quien encuentra en sujetos con Síndrome de Down una mayor frecuencia de este genotipo.
• Cosanguinidad: Este hecho ha sido referido por varios autores y podría estar en relación con un defecto de la disyunción mitótica.
• Retraso en la separación de los centrómeros.
• Reducción del número de quiasmas.
• Rearreglamientos estructurales.

• Situaciones ambientales como son:
  • Enfermedades maternas: Las primeras enfermedades que se relacionaron ya en el siglo pasado fueron la tuberculosis y la sífilis; en la actualidad se ha desestimado toda posible relaciónde estas etiologías con el síndrome. Hoy por hoy, las únicas enfermedades maternas que se considera pudieran relacionarse con una mayor incidencia de síndrome de Down son: hepatitis, Mycoplasma hominis tipo 1, Herpes simple tipo II, diabetes.
  • Alteraciones endocrinas: Se incluyen en este apartado la tiroiditis autoinmune, aumento de la producción de andrógenos y disminución de estrógenos, estas últimas alteraciones más habituales en mujeres de mayor edad.
  • Baja frecuencia coital: Asociación sugerida por German en 1968 y posteriormente demostrada por diversos autores mediante un modelo matemático.
  • Anovulatorios orales: Según algunos autores los anovulatorios orales actuarían incrementando la tendencia a formar asociaciones satélites del par 21.
  • Espermicidas: Asociación sugerida por Rothman en 1982.
  • Radiaciones ionizantes: La primera referencia de esta asociación data de 1922. Posteriormente diversas referencias confirman esta asociación.
    La única asociación negativa encontrada entre Síndrome de Down y factores ambientales es con el tabaco, probablemente el tabaquismo facilite el aborto en aquellos embriones afectos de síndrome de Down.
  • Por último, características individuales de los padres pueden también originar una mayor incidencia de síndrome de Down:
    • Edad materna: Una de las características epidemiológicas observadas mas precozmente es la mayor incidencia del síndrome de Down en madres de mayor edad y esto es así principalmente a partir de una edad umbral que se sitúa en torno a los 30-35 años.
    • Edad paterna: Aunque inicialmente la edad paterna se desestimó como relacionada con el síndrome de Down, estudios mas recientes utilizando técnicas estadísticas mas sofisticadas han podido demostrar una relación positiva entre síndrome de Down y edad del padre a partir de una edad umbral de 55 años.
    • Número de gestaciones de la madre: Aunque inicialmente se comunicó una mayor incidencia desíndrome de Down en madres con paridad alta, si efectuamos la corrección de esta variable según la edad materna encontramos que realmente existe un descenso del riesgo de síndrome de Down conforme aumenta el número de gestaciones.
    • Sexo: En lo referente al sexo, existe una mayor condensación de casos en torno al sexo masculino.
  
  

Genética del síndrome Down.

El desarrollo de la biología y la genética ocurridos en el transcurso del siglo XX han permitido conocer en profundidad los mecanismos de división celular y definir los defectos genéticos de gran número de procesos, y entre ellos del síndrome de Down. Los pediatras solemos distinguir según las características macroscópicas del defecto entre:

• Malformación: si existe una alteración en la formación de un órgano.
• Deformidad: si existiendo una formación y desarrollo normal de una parte del cuerpo, se origina alteración en la posición de causa mecánica.
• Disrupción: si una parte del cuerpo originariamente bien formada, sufre una amputación durante su desarrollo.

Cuando el patrón de anomalías patogénicamente se relacionan unas con otras y obedecen a una causa común hablamos de síndrome.

 El síndrome de Down, que es síndrome porque todas las alteraciones detectadas se relacionan patogénicamente con la trisomia de la región 22 del brazo largo del cromosoma 21 puede deberse a:

• Trisomia completa (47 cromosomas) en el 94%.
• Traslocado sobre otro cromosoma (46 cromosomas) en el 3.3%. Habitualmente sobre los cromosomas 13, 14 y 15.
• Trisomia 21/mosaico normal en el 2.4%, el cromosoma en exceso se presentará como un mosaico  (46/47 cromosomas).

Tanto el número como la morfología de los cromosomas son constantes de cada especie y viene definido por su cariotipo.

Aspectos morfológicos.

La identificación del lactante con S. de Down es relativamente simple si se tiene en cuenta una serie de características:

• Generales. Hipotonía general, actitud en libro abierto durante el período neonatal. Tendencia a mantener la boca abierta y a sacar la lengua. Talla pequeña.
• Craneofaciales. Braquicefalia con occipucio plano. Microcefalia. Inclinación ascendente de las hendiduras palpebrales. Cierre tardío de las fontanelas. Hipoplasia de los senos frontales. Paladar duro corto. Nariz pequeña con puente nasal deprimido. Pliegues epicánticos internos.
• Ojos. Manchas de Brushfield en el iris. Cataratas.
• Pabellones auriculares. Pequeños con muchos pliegues en helix superior. Lóbulos pequeños o ausentes.
• Cuello corto.
• Pelvis. Ángulo acetabular abierto (riesgo de luxación de cadera).
• Cardiacas. Anormalidades en el 40%. (Canal auriculoventricular, comunicación interventricular, ductus arterioso persistente, defecto del tabique auricular y arteria subclavicular aberrante).
• Piel. Redundante en la parte posterior del cuello. Cutis marmorata en las extremidades. Piel seca que se vuelve hiperqueratósica con el tiempo.
•  Manos. Metacarpos y falanges cortas. Quinto dedo: hipoplasia de la falange media (60%) con clinodactilia (50%). Surco simiesco. Trirradio axial de la palma distal (84%). Asa cubital en todos los dedos (35%).
• Pies. Gran separación entre el primero y segundo dedos. Pliegue plantar entre el primero y segundo dedos.

La traducción bioquímica de la trisomia 21 va a consistir en el incremento de gran número de enzimas y disminución de otras. Se incrementa la enzimasuperóxidodimutasa (SOD-1), enzima importante en el sistema de defensa antioxidante del organismo al vehiculizar el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno.

El incremento de la enzima SOD-1 en el síndrome de Down es poco efectiva como sistema de defensa frente a la oxidación al no ir acompañada de incrementos de los otros sistemas antioxidantes celulares. Se produce por tanto un remanente de H₂O₂ que no utilizado por la catalasa responsable del paso de H₂O₂ a O₂ molecular y H₂O, ni puede ser incorporada en la vía de las pentosas. De esta forma el H₂O₂ puede originar peroxidación de lípidos y proteinas y lesionar el ADN de forma irreparable; así como generar radicales hidroxilos también tóxicos.

Evolución del síndrome de Down.

La observación de una importante mortalidad de los pacientes con síndrome de Down en torno a los 35-40 años de edad, nos hace asumir una nueva responsabilidad: Estudiar y asistir a los pacientes trisómicos en la vida adulta; de ahí la importancia de las guías de manejo como la que he presentado al inicio de estas líneas.

• Alteraciones inmunitarias. En el cromosoma 21 existen genes codificadores de algunas moléculas del sistema inmune, como son la cadena beta del factor LAF-1 y el receptor para el γ-interferón. Se ha descrito en los pacientes con síndrome de Down disminución de los receptores para las inmunoglobulinas, disfunción de los neutrófilos por la SOD-1. Todo ello conlleva un mayor riesgo de procesos autoinmunes (tiroiditis) o neoplásicos (Leucemia).
• Alteraciones tumorales. Como son las leucemias y los seminomas.
•  Hipotiroidismo. Es uno de los factores fundamentales del deterioro mental de los sujetos con síndrome de Down al estar presente en el 7% de los pacientes. Su causa fundamental obedece a una tiroiditis de Hashimoto.
• Metabolopatías. Existe en el síndrome de Down una tendencia a padecer diversas deficiencias nutricionales, así ha sido descrito para la tiamina, piridoxina, cianocobalamina, vitaminas A y E, zinc, selenio o hierro.
•  Cardiopatías. Además del canal aurículoventricular que motiva alta mortalidad durante el período pediátrico, pueden identificarse cardiopatías en su mayor parte consecuencia del paso del tiempo por el trastorno del tejido colágeno del propio síndrome. Se han descrito insuficiencia aórtica, prolapso de la válvula mitral y coronariopatía aterosclerótica.
•  Apnea obstructiva del sueño. Responsable de la existencia de síntomas nocturnos como ronquidos, sueño inquieto o tos crónica; o manifestaciones diurnas muchas veces no convenientemente observadas como son la somnolencia, la dificultad para despertar.
•  Trastornos neuropsíquicos. La tendencia a simplificar el deterioro intelectual como retraso mental tiene el riesgo de olvidar que en el síndrome de Down concurren otras alteraciones responsables de este deterioro. Así se ha observado la existencia de autismo, síndrome de hiperactividad y depresión.
• Enfermedad de Alzheimer. Representa más del 50% de los cuadros demenciales en sujetos normales. Esta enfermedad se caracteriza histológicamente por el depósito de proteína β-amiloide en diversas estructuras del sistema nervioso central. El gen que codifica la síntesis de la proteina β-amiloide parte integrante de las placas neuríticas encontradas en la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo corto del cromosoma 21. Otro hecho, sobre el que se ha incidido ultimamente es en la disminución de los niveles de melatonina, que además de neurotransmisor es un importante antioxidante cerebral. Hay un hecho en el que coincide la bibliografía internacional sobre el tema y es que a partir de los 40 años las espectativas de vida en el síndrome de Down disminuyen fundamentalmente a expensas del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Prof. Dr. José Uberos Fernández